Olga Milanese, avvocato,
Gilda Ripamonti, giurista
AUTORIZZAZIONE CONDIZIONATA : SIGNIFICATO E LIMITI
1. IL SISTEMA DELLE AUTORIZZAZIONI
I vaccini anti Covid-19 attualmente in uso in Europa hanno ottenuto un’autorizzazione condizionata all’immissione in commercio.
Sul sito EMA (European Medicines Agency), nella pagina dedicata a ciascuno
dei vaccini attualmente autorizzati, vengono sinteticamente illustrati i dettagli della autorizzazione ottenuta. In particolare, viene precisato che:
“Questo medicinale ha ricevuto un'autorizzazione all'immissione in commercio condizionata. Ciò è stato concesso nell'interesse della salute pubblica perché il medicinale risponde ad un'esigenza medica non soddisfatta e il beneficio della disponibilità immediata supera il rischio derivante da dati meno completi di quelli normalmente richiesti.” (1).
La stessa EMA, nel link di riferimento, chiarisce che, ai fini del rilascio dell’autorizzazione condizionata, è necessario che siano soddisfatti ben precisi criteri
(un rapporto positivo tra rischi e benefici del medicinale; la possibilità per il richiedente l'autorizzazione di fornire dati completi dopo il suo rilascio; la circostanza che il medicinale risponda ad un "bisogno medico insoddisfatto"; un beneficio dell'immediata disponibilità del medicinale per i pazienti maggiore del rischio che può derivare dal fatto che siano ancora necessari dati aggiuntivi)
e che il richiedente adempia specifici obblighi entro tempi definiti, quali, ad esempio, il completamento di studi in corso o l’esecuzione di nuovi studi e la raccolta di dati aggiuntivi atti a confermare che il rapporto rischi/benefici rimanga positivo (2).
È da precisare che l’EMA è un’agenzia decentralizzata ed indipendente, il cui compito è esclusivamente di valutare il farmaco di cui si chiede l’immissione in commercio e non di stabilire i criteri in base ai quali può essere rilasciata un’autorizzazione condizionata, essendo essi definiti dalla legislazione dell’UE e, in particolare, dalla normativa inerente la valutazione ed il monitoraggio dei medicinali all’interno dell’Unione che l’EMA stessa è tenuta a rispettare.
Per i medicinali autorizzati dalla Comunità occorre applicare i criteri di qualità, sicurezza ed efficacia previsti dalle direttive 2001/83/CE e 2001/82/CE e prevedere che la valutazione del rapporto rischi/benefici di tutti i prodotti medicinali avvenga tanto all'atto della loro immissione in commercio, quanto al momento del rinnovo dell'autorizzazione e in qualsiasi altro momento ritenuto appropriato dalla competente autorità (3, 4).
2. LE NORME EUROPEE PER L'AUTORIZZAZIONE CONDIZIONATA
Le norme risultanti all’esito delle modifiche apportate da quest’ultimo Regolamento sono particolarmente rilevanti in quanto da un lato chiariscono la differenza con l’autorizzazione per casi eccezionali di emergenza e, dall'altro,
confermano come l’autorizzazione condizionata all’immissione in commercio possa essere rilasciata solo se ciò consente di rispondere ad esigenze mediche insoddisfatte dei pazienti
o se il medicinale di cui si chiede l’autorizzazione apporti un vantaggio terapeutico alle persone che sono affette dalla patologia oggetto di cura
(requisiti che implicano che debba essere il soggetto che riceve il medicinale - e non terze persone - a trarre vantaggio dal medicinale autorizzato).
È lo stesso articolo 14_a Regolamento (CE) n. 726/2004, come novellato dal Regolamento UE n. 2019/5, a chiarire cosa si intende per esigenze mediche insoddisfatte:
“2. Ai fini del presente articolo, per esigenze mediche insoddisfatte si intende una patologia per la quale non esiste un metodo soddisfacente di diagnosi, prevenzione o trattamento autorizzato nell’Unione o, anche qualora tale metodo esista, in relazione alla quale il medicinale in questione apporterà un sostanziale vantaggio terapeutico a quanti ne sono affetti”.
Nei successivi paragrafi, nel ribadire la necessità che l’immissione in commercio assicuri un rapporto favorevole tra rischio e beneficio, si definisce la particolarità dell’autorizzazione:
essa è rilasciata a condizione che si presuma che il richiedente l'autorizzazione possa fornire, benché successivamente, dati completi ed è sottoposta ad obblighi specifici, la cui osservanza da parte del richiedente stesso va riesaminata periodicamente e, in ogni caso, annualmente.
Tra gli obblighi al cui adempimento viene subordinato il rilascio dell'autorizzazione condizionata si considerano imprescindibili :
a) il completamento degli studi da parte del richiedente o l'avvio di nuovi studi in presenza di dati emersi successivamente alla commercializzazione al fine di confermare il rapporto favorevole rischio/beneficio
b) l'indicazione nei documenti di vendita che si tratta di prodotto autorizzato, per l'appunto, in via condizionata.
Infine, diversamente dall’autorizzazione non condizionata, la durata è di un anno e si può richiedere un rinnovo quinquennale solo ove siano assolti tutti gli obblighi e completati gli studi ai quali l’autorizzazione è stata subordinata (IT L 4/28 Gazzetta ufficiale dell’Unione europea 7.1.2019).
Anche sul sito Ema viene precisato che il principale vantaggio terapeutico che deve apportare il medicinale sottoposto ad autorizzazione condizionata consiste in un miglioramento significativo sull'insorgenza e sulla durata della malattia o sulla morbilità o sulla mortalità.
Il punto da sottolineare è che il presupposto per un rapporto positivo tra rischi da vaccino e benefici è, appunto, la presenza di un qualche beneficio per il soggetto al quale viene somministrato il prodotto autorizzato e che è onere del richiedente dimostrare tali vantaggi.
Secondo il regolamento europeo, quindi, non basta addurre un beneficio per la salute collettiva, ma occorre provare l’esistenza di un vantaggio terapeutico per i soggetti cui il farmaco viene somministrato, e ciò appare più difficilmente dimostrabile per soggetti ai quali non sono associati rischi rilevanti in caso di contagio da SARS-CoV2.
Non si può, cioè, aprioristicamente sostenere che tutti questi soggetti traggano benefici sostanziali dal vaccino.
Ciò vale sia per i giovani sia per gli adulti che non presentino patologie tali da rientrare nella categoria dei pazienti cosiddetti “fragili” (maggiormente suscettibili nei confronti del virus e delle sue conseguenze in termini di malattia) categorie queste che, dopo 15 mesi di osservazione dei dati clinici e di mortalità su scala nazionale, sono ben specificate e note.
Ciò vale sia per i giovani sia per gli adulti che non presentino patologie tali da rientrare nella categoria dei pazienti cosiddetti “fragili” (maggiormente suscettibili nei confronti del virus e delle sue conseguenze in termini di malattia) categorie queste che, dopo 15 mesi di osservazione dei dati clinici e di mortalità su scala nazionale, sono ben specificate e note.
Al contrario, per i soggetti anziani o fragili i benefici che possono trarre da un farmaco efficace nel limitare gli effetti gravi della malattia in caso di contagio sono chiaramente superiori ai rischi di possibili e futuri effetti collaterali dei vaccini, rischi al momento non ancora conosciuti ma accettabili, considerato anche che l'aspettativa di vita, soprattutto per i pazienti anziani, è significativamente inferiore rispetto a quella dei giovani.
3. GLI STUDI PRESENTATI DA PFIZER ALLA FDA PER LA FASCIA 12-17 ANNI.
Allo stato attuale, in assenza di dati a supporto dei benefici per la popolazione pediatrica, abbiamo dati certi sui rischi che possono derivare dalla somministrazione del vaccino?
Pfizer Biontech ha chiesto ed ottenuto una autorizzazione emergenziale anche per la fascia di età pediatrica (che in Italia corrisponde a 0-18 anni).
La sperimentazione che Pfizer Biontech ha svolto e presentato all’FDA ha coinvolto un numero ristretto di minori per un periodo limitato di osservazione, come consentito ai fini del rilascio di un'autorizzazione di emergenza.
Bisogna, tuttavia, tenere in considerazione che un numero ridotto di partecipanti e una ridotta durata dell’osservazione non sono idonei a fornire dati sufficienti circa gli effetti collaterali rari o futuri che potrebbero seguire alla somministrazione di un trattamento, autorizzato sì, ma in via emergenziale, e dunque ancora sperimentale e che si serve di tecnologia innovativa per un medicinale destinato all’uomo.
Si tenga presente che lo studio di fase 2/3 per il vaccino Pfizer è stato svolto su 1.131 ragazzi di età compresa tra i 12 e i 15 anni (gli altri 1.129 hanno ricevuto placebo),
mentre lo studio di fase 2/3 per gli over 16 è stato svolto su 138 adolescenti di 16-17 anni (altri 145 facevano parte del gruppo di controllo, trattato con placebo) inseriti nel gruppo degli adulti, che contava invece 43.165 individui tra gruppo trattato e soggetti con placebo.
Trattasi, come è evidente, di numeri ridotti e per questo non idonei ad escludere eventi avversi rari o futuri danni collaterali, pur sempre possibili per quelle fasce di età.
Se sul versante del rischio non ci possono ancora essere dati completi è poco prudente, al momento, estendere la somministrazione del vaccino ai milioni di giovani sani che hanno un bassissimo rischio non solo di contagiarsi, ma soprattutto di sviluppare la malattia .
Si noti che nel report Pfizer (5) presente sul sito di FDA da cui si traggono i dati, si segnalano gli effetti collaterali a 7 giorni dalla prima e dalla seconda dose per i partecipanti dai 18 anni in su mentre non vengono indicati quelli per i ragazzi di 16 e 17 anni.
Il report si limita ad evidenziare che "Solicited reactogenicity data in 16 and 17 year-old participants are limited".
Per gli effetti avversi successivi, il periodo di osservazione è stato di circa 30 giorni dalla seconda dose (o dalla prima se la seconda è mancata) e durante questo (limitato) periodo alcuni eventi avversi si sono verificati in percentuale maggiore nei vaccinati che nei partecipanti trattati con placebo (tra di essi: appendiciti, linfoadenopatia e paralisi facciale; non vengono espressamente evidenziati nel report altri eventi, che si sono verificati, ma che hanno riscontrato le stesse percentuali tra trattati e non trattati).
Solo per alcuni di questi eventi avversi il documento indica un possibile nesso di causa rispetto al vaccino; interessante osservare che Pfizer dice che
" The higher frequency of reported unsolicited non-serious adverse events among Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine recipients compared to placebo recipients was primarily attributed to local and systemic adverse events reported during the first 7 days following vaccination that are consistent with adverse reactions solicited among participants in the reactogenicity subset",
cioè si stabilisce una correlazione tra effetti nei primi 7 giorni e eventi collaterali successivi.
Sarebbe stato allora utile sapere, anche per la fascia di età 16/17 anni, quali sono stati gli effetti collaterali nei primi 7 giorni, per metterli in relazione con quelli successivi, come fatto per la fascia di età adulta; nel report non vi è tuttavia indicazione che separi i risultati relativi a questa fascia di età .
Pfizer si limita a dire che "The safety evaluation in Study 2 is ongoing".
Anche per questa fascia di età maggiori dati sono quindi auspicabili ai fini di una miglior valutazione nel tempo del rapporto rischio-beneficio che possa portare ad una autorizzazione non più condizionata.
Per 1131 ragazzi vaccinati nella fascia di età 12-15 (escludendo quindi i partecipanti che hanno assunto placebo), il report segnala che 660 "have been followed for at least 2 months after the second dose of Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine.
The safety evaluation in Study 2 is ongoing".
I numeri, sia come soggetti seguiti, sia come tempo di osservazione, risultano anche in questo caso esigui per una piena valutazione di effetti rari o di lunga durata, valutazione necessaria considerando che ora si apre al vaccino per milioni di ragazzi di questa fascia di età (5).
4 E' POSSIBILE PARLARE DI AUTORIZZAZIONE CHE INVITA
ALLA VACCINAZIONE UNIVERSALE ?
L'incompletezza dei dati forniti alle agenzie regolatorie e la conseguente necessità di completare gli studi nei modi e nei tempi richiesti dalle norme su questi particolari tipi di autorizzazione hanno indotto scienziati e giuristi a fare molti appelli e petizioni, invitando alla prudenza gli enti regolatori ed i governi nel definire e applicare le autorizzazioni per i vaccini anti Covid 19.
Tra questi segnaliamo un'importante petizione presentata alla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti da un gruppo di medici, scienziati e rappresentanti dei diritti dei pazienti che hanno chiesto all'agenzia di ritardare la trasformazione della autorizzazione temporanea in essere in una "piena approvazione" dei vaccini contro il covid19, lanciando il seguente messaggio:
"rallenta e fai la scienza giusta: non c'è motivo legittimo per affrettarsi a concedere una licenza a un vaccino contro il coronavirus".
Secondo gli autori le prove attualmente esistenti, sia pre che post-autorizzazione, non sono ancora abbastanza mature per giudicare adeguatamente se i benefici clinici superino i rischi in tutte le popolazioni ed è proprio questo il motivo per cui i vaccini covid-19 in uso diffuso hanno autorizzazioni di emergenza (EUA) in U.S. (autorizzazioni condizionate (CMA) in UE), non approvazioni definitive,
"una distinzione normativa cruciale che riflette le principali differenze nel livello di controllo normativo e nella certezza del rapporto rischio-beneficio".
Nella petizione vengono delineate le molte incognite rimaste sulla sicurezza e l'efficacia e suggeriti i tipi di studi necessari per risolvere nel tempo le questioni aperte.
Tra le richieste principali vi è quella che la FDA esiga dai produttori di inviare i dati degli studi di Fase III completati, non quelli provvisori.
Tra le richieste principali vi è quella che la FDA esiga dai produttori di inviare i dati degli studi di Fase III completati, non quelli provvisori.
"Le prove dei produttori di vaccini sono state progettate per seguire i partecipanti per due anni e dovrebbero essere completate prima che vengano valutate per la piena approvazione, anche se ora non sono in cieco e mancano di gruppi placebo.
Questi studi di Fase III non sono semplicemente studi di efficacia; sono anche studi sulla sicurezza necessari ed importanti (come dicono i titoli degli studi), e tutti i dati raccolti rimangono inestimabili" (6).
e cioè che il rapporto rischio-beneficio sarebbe favorevole per quella fascia di età “in particular” per i minori che presentano condizioni di salute tali da determinare il rischio di sviluppare una malattia Covid “severa”
References:
1- https://www.ema.europa.eu/.../med.../human/EPAR/comirnaty...
2-
https://www.ema.europa.eu/.../conditional-marketing...
3-
https://eur-lex.europa.eu/legal-content/IT/TXT/PDF/...
4-
Regolamento CEE n.2309/93 art. 6 “1.1. La domanda di autorizzazione per un medicinale per uso umano deve essere corredata delle informazioni e dei documenti di cui agli articoli 4 e 4 bis della direttiva 65/65/CEE, all'allegato della direttiva 75/31 8/CEE e all'articolo 2 della direttiva 75/319/CEE”, comma 4, 2 cpv.
https://eur-lex.europa.eu/legal-content/IT/TXT/PDF/... . Su immissione di organismi geneticamente modificati (OGM), rif. Direttiva del Consiglio del 23 aprile 1990 n.89/220/CEE
https://eur-lex.europa.eu/legal-content/IT/TXT/PDF/...
5-
"Fact Sheet for Healthcare Providers Administering Vaccine”, Doc. Pfizer - FDA
https://www.fda.gov/media/144413/download...
https://www.fda.gov/.../pfizer-biontech-covid-19-vaccine...
6-
https://blogs.bmj.com/.../why-we-petitioned-the-fda-to.../ Chi presenta la petizione afferma: “Keeping covid-19 vaccines under EUA regulations would also encourage vaccine manufacturers to continue investing resources in completing the necessary safety and efficacy studies for a potential FDA consideration of full licensure in the future. For each covid-19 vaccine, the benefits may ultimately outweigh the harms. Or not. Or we may end up in a more nuanced position, finding that benefits outweigh harms for some populations, but not others. Only time—and better evidence—will tell. And so it is vital we allow the scientific process the time required to gather and assess the evidence to be confident in the decisions we ultimately have to make”;
7-
https://downloads.regulations.gov/FDA.../attachment_1.pdf
https://www.ilfattoquotidiano.it/.../vaccino-12.../6225981/
https://www.reuters.com/.../german-panel-gives-limited...
Grafico a cura di Maurizio Rainisio > Goccia a Goccia
(testualmente: "The CHMP noted that due to the limited number of children included in the study, the trial could not have detected rare side effects... Despite this uncertainty, the CHMP considered that benefits of Comirnaty in children aged 12 to 15 outweigh the risks, in particular in children with conditions that increase the risk of severe COVID-19”).
Di recente si è espressa anche la Commissione permanente per le vaccinazioni tedesca, lo Stiko del Robert Koch Institut, dichiarando nelle raccomandazioni ufficiali:
“L’uso di Comirnaty in bambini e adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni senza precedenti malattie è attualmente generalmente non raccomandato",
sottolineando come finora gli studi sui rischi e sui possibili effetti collaterali della vaccinazione siano stati effettuati esaminando “poco più di 2.000 bambini" (dei quali, precisiamo noi, la metà trattati con placebo).
“Le complicanze rare non possono ancora essere valutate in questo modo”, sostiene Omran.
“Una raccomandazione sulla vaccinazione non può essere fatta semplicemente perché appare socialmente o politicamente opportuna”, ha sottolineato l’immunologo tedesco Christian Bogdan.
Secondo Bogdan i dati di Pfizer sono insufficienti per valutare eventuali effetti collaterali, perché la risposta immunitaria di un bambino può variare da quella di un adulto.
A preoccupare l’ente tedesco sono in particolare i rari casi di miocarditi emersi ad esempio in Israele in giovani uomini tra i 16 e i 30 anni. Per questa fascia di età è possibile la vaccinazione solamente “dopo consiglio medico e se il bambino o l’adolescente o i tutori accettano i rischi individuali." limitandosi alle categorie a rischio (7).
References:
1- https://www.ema.europa.eu/.../med.../human/EPAR/comirnaty...
2-
https://www.ema.europa.eu/.../conditional-marketing...
3-
https://eur-lex.europa.eu/legal-content/IT/TXT/PDF/...
4-
Regolamento CEE n.2309/93 art. 6 “1.1. La domanda di autorizzazione per un medicinale per uso umano deve essere corredata delle informazioni e dei documenti di cui agli articoli 4 e 4 bis della direttiva 65/65/CEE, all'allegato della direttiva 75/31 8/CEE e all'articolo 2 della direttiva 75/319/CEE”, comma 4, 2 cpv.
“Nel caso di un medicinale contenente organismi geneticamente modificati o costituito da essi, il parere del comitato deve rispettare i requisiti di sicurezza ambientale stabiliti dalla direttiva 90/220/CEE per garantire che sono state adottate tutte le misure atte ad evitare gli effetti collaterali negativi sulla salute umana e sull'ambiente che potrebbero derivare dall'emissione deliberata o dall'immissione in commercio di organismi geneticamente modificati.
Nel corso della valutazione delle richieste di autorizzazione all'immissione in commercio relative a prodotti contenenti organismi geneticamente modificati o costituiti da essi, il relatore procede alle necessarie consultazioni con le strutture istituite dalla Comunità o dagli Stati membri conformemente alla direttiva 90/220/CEE.”
https://eur-lex.europa.eu/legal-content/IT/TXT/PDF/... . Su immissione di organismi geneticamente modificati (OGM), rif. Direttiva del Consiglio del 23 aprile 1990 n.89/220/CEE
https://eur-lex.europa.eu/legal-content/IT/TXT/PDF/...
5-
"Fact Sheet for Healthcare Providers Administering Vaccine”, Doc. Pfizer - FDA
https://www.fda.gov/media/144413/download...
https://www.fda.gov/.../pfizer-biontech-covid-19-vaccine...
6-
https://blogs.bmj.com/.../why-we-petitioned-the-fda-to.../ Chi presenta la petizione afferma: “Keeping covid-19 vaccines under EUA regulations would also encourage vaccine manufacturers to continue investing resources in completing the necessary safety and efficacy studies for a potential FDA consideration of full licensure in the future. For each covid-19 vaccine, the benefits may ultimately outweigh the harms. Or not. Or we may end up in a more nuanced position, finding that benefits outweigh harms for some populations, but not others. Only time—and better evidence—will tell. And so it is vital we allow the scientific process the time required to gather and assess the evidence to be confident in the decisions we ultimately have to make”;
7-
https://downloads.regulations.gov/FDA.../attachment_1.pdf
https://www.ilfattoquotidiano.it/.../vaccino-12.../6225981/
https://www.reuters.com/.../german-panel-gives-limited...
Grafico a cura di Maurizio Rainisio > Goccia a Goccia
giugno 2021